汉武帝消灭匈奴，统一河西后，才真正揭开了敦煌辉煌文化史的第一页。为彻底扫除匈奴对中原王朝的威胁和侵扰，汉武帝雄才大略，采取“嵌形战略”，于公元前139年派遣大将张骞开始了艰难的“凿空”之举，首次沟通了向来闭绝的西方各国，并对匈奴展开了大规模的战争。公元前127年卫青的漠北之战和前121年霍去病的河西之战，给匈奴以致命的打击。霍去病统一河西后，汉武帝设立了河西四郡，并修筑了东起永登罗成滩，西到罗布泊楼兰古城的烽燧亭障，开通了丝绸之路。敦煌的阳关和玉门关成为中原通向西域的两个边塞“耳目”。酒泉郡设立于汉元狩二年（公元前121年），当时敦煌属酒泉郡管辖。武帝元鼎六年（前11且年），赵破奴调集酒泉、张掖等郡人工，合力在党河西岸修筑了敦煌边塞城池，并筑外围的土河、塞城及水利枢纽马圈口堰（今黑山咀附近）。（汉书·地理志）载：“敦煌郡，武帝后元元年（前88年）分酒泉置”，敦煌郡当时辖敦煌、冥安、效谷、渊泉、广至、龙勒6县。取名敦煌，含“盛大辉煌”之意。（汉书·地理志》注释：“敦，大也；煌，盛也。”唐代李吉甫（元和郡县志）云：“敦，大也，以其广开西域，故以盛名。”西汉政府的移民实边政策使敦煌出现了繁荣昌盛的景象，使其发展成为西北军政中心和文化商业重地。

　　东晋十六国时期，河西战火烽起。从公元317至437年，敦煌先后属前凉、前秦、后凉、北凉等割据政权统辖。东晋隆安四年（400年），北凉敦煌太守李高拥兵自立西凉国，定都敦煌。405年迁都至酒泉。421年，北凉灭西凉，复占据敦煌。439年，北魏统一河酉，敦煌相对安定，经济文化再度繁荣，佛教兴盛。557年，敦煌郡归西魏宇文觉建立的北周政权管辖，下设呜沙县，以城南有鸣沙山而得名。

　　隋朝统一全国后，结束了西晋以来三百余年的分裂局面，相继平息了突厥、吐谷浑等反隋势力，收复了河西。隋改鸣沙县为敦煌县，并于大业初年（605－609年）遣尚书左丞裴矩视察敦煌，了解丝绸之路及中西通商贸易情况，在敦煌举办了有西域各国商贾参加的商贸交流会，并遣将西驻，移民实边，开垦农田，敦煌出现了空前的繁荣和安定，敦煌石窟艺术风格为之一变，开始走向极盛期。

　　唐灭隋后，于619年收复河西，在敦煌置沙州，敦煌县属沙州管辖。武德五年（622年）在河西设凉、甘、瓜、肃、沙五州，但地方反唐势力仍雄强一时。贞观十四年（640年），唐太宗李世民一举铲除了东西大道上以西突厥为主的障碍，确保了丝路的畅通，敦煌达到了历史上最辉煌的时期。玄宗开元十五年（727年），河西拉开了唐蕃战幕，瓜州城一度为吐蕃攻陷。“安史之乱”后，唐调河西兵力东去平叛，吐蕃乘虚进犯河西。沙州虽驻劲旅，但经不住吐蕃重兵长达十年的围困，终于箭尽粮绝，寡不敌众，于781年开城降蕃。吐蕃统治敦煌67年，经济文化一度繁荣，莫高窟中出现了灿烂的吐蕃佛教艺术。

　　大中二年（848年），敦煌富绅张议潮聚结汉、回纥、温未、龙。羌、吐谷浑等各族受尽吐蕃欺凌的民众，乘吐蕃内乱，一举收复瓜，沙二州。大中五年（851年），张议潮收复吐蕃所控河、涅十州之地，并遣使人朝敬献十州图籍，李唐乃封张议潮为节度使、观察使，使金紫光禄大夫检校吏部尚书金吾大将军特进沙州镇守。905年，张议潮孙、沙州归义军节度使张承奉背后独立，在敦煌建“西汉金山国”，自封“白衣天子”。914年，金山国亡，张氏绝嗣，沙州富豪曹议金被州人荐举取代了节度使地位，领瓜、沙二州。曹氏家族世袭节度使位122年，重视经济、军事、文化建设，与邻邦异族和睦相处，敦煌商贸繁盛。

　　1036年，西羌后裔党项羌攻占河西走廊。自此，“白上大夏国”统治敦煌达191年。西夏统治者采纳汉族地区的先进技术和生产经验，使河西保持蕃“民物富庶，与中州不殊”的水平，敦煌石窟中保留了大量丰富而独特的西夏佛教艺术。1226年，蒙元大军攻占敦煌。1271年建国后，于1281年升敦煌为沙州路总管府，隶属甘肃行中书省，设置河渠同治管理农田水利，瓜沙二州屯兵济济，营寨栉比，屯垦大军遍布党河、疏勒河流域。敦煌艺术继来衰落以后出现了再度繁荣。